Projetos

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Na+,K+-ATPase

Nossos estudos mostraram uma redução da atividade da Na+,K+-ATPase no SNC durante o envelhecimento, a qual tem a função de restabelecer os gradientes de Na+ e K+ após a despolarização neuronal, além de desempenhar um papel na modulação da expressão gênica e crescimento celular. Um transmissor implicado na regulação da Na+,K+-ATPase é o glutamato, que atua na via receptor N-metil-D-aspartato(NMDAR)-óxido nítrico sintase(NOS)-GMP cíclico (GMPc), a qual encontra-se alterada no envelhecimento. Sabe-se que alterações funcionais nesta bomba de Na+ associadas a intensificação do estresse oxidativo aumentam a susceptibilidade do SNC aos processos neurodegenerativoses como Doença de Alzheimer.

Efeitos do Estresse Crônico Imprevisível e a Neuroinflamação

Viver é muito perigoso – Estresse prolongado intensifica inflamação cerebral ligada à morte de neurônios

Vários trabalhos têm sugerido um efeito pró-inflamatório dos glicocorticóides (GCs) ao invés da ação antiinflamatória clássica desses hormônios, tanto em órgãos periféricos como no sistema nervoso central (SNC). Neste trabalho procuramos discutir esses aspectos relacionando o estresse crônico imprevisível, um tipo de estresse que exige vigilância contínua e generalizada, levando o indivíduo a se manter sempre em guarda – mesmo na ausência do agente estressante. Nossos estudos mostraram uma relação interessante entre a exposição a este tipo de estresse e a resposta inflamatória, uma vez que animais submetidos a estresse crônico imprevisível, e que apresentam níveis de GCs elevados, e que receberam um estímulo inflamatório com lipossacarídeo (LPS) de Escherichia colli (E. colli), componente majoritário da membrana de bactérias gram-negativas, pela via endovenosa, tiveram a expressão de genes pró-inflamatórios potencializada no SNC. Estes efeitos estão associados às ações pró-inflamatórias dos GCs que ocorrem pela ativação do NF-B, um fator de transcrição que, uma vez ativado por agentes como LPS, possui a capacidade de modular a expressão de certos genes envolvidos na resposta inflamatória. Os efeitos pró-inflamatórios dos GCs são específicos para algumas regiões do SNC; em outras, como o hipotálamo e em órgãos periféricos, como o coração, esses hormônios ainda agem como anti-inflamatórios, diminuindo a ativação do fator de transcrição NF-kB. A compreensão dos efeitos deletérios provocados pelos GCs e pelo estresse no SNC contribui para o desenvolvimento de alternativas terapêuticas que poderão otimizar o uso desses medicamentos em várias doenças sem prejuízo para seu usuário.

Hormese e as Novas Perspectivas para Tratamento dos Deficits Cognitivos no Envelhecimento e Doença de Alzheimer – Curcumina e os Receptores do Fator de Necrose Tumoral.

O declínio da capacidade cognitiva é uma característica típica do processo normal de envelhecimento, e de doenças neurodegenerativos, tais como a doença de Alzheimer, de Parkinson e doenças de Huntington. Embora o declínio da capacidade cognitiva nestas doenças apresente etiologias diferentes, elas envolvem ativação local de vias da resposta imune inata associada a liberação de citocinas inflamatórias. No entanto, ensaios clínicos com agentes anti-inflamatório nas doenças neurodegenerativas mostraram resultados decepcionantes. Para tentar compreender melhor a importância da sinalização inflamatória na disfunção neurológica nos realizamos estudos com animais que apresentam deleção especifica de cada um dos receptores do fator de necrose tumoral, o TNFR1 e TNFR2. Os nosso estudos mostram que a Curcumina melhora os déficits cognitivos associados à ativação da resposta imune inata por um mecanismo que associado a sinalização TNFR2.

Hormese e Dieta Intermitente – Neuroproteção

Hormese é uma resposta adaptativa das células e dos organismos a um estresse moderado, normalmente intermitente, que pode apresentar muitos efeitos benéficos ao sistema biológico. Exemplos incluem a exposição a baixas doses de certos fitoquímicos como curcumina, isotocianatos e resveratrol, o exercício físico e a dieta intermitente. Esta última, quando não causa desnutrição, expõe os organismos a um estresse nutricional moderado, que não apenas estimula as proteínas de estresse, mas também os mecanismos de defesa do organismo, tornando a célula ou o organismo mais resistente a estímulos tóxicos. Em linhas gerais, a dieta intermitente parece atuar em vias associadas à sobrevivência celular e à resposta inflamatória, envolvendo com isso a modulação de fatores de transcrição como o fator de transcrição nuclear kappa B (NF-B). No entanto, pouco se sabe sobre os mecanismos moleculares associados a estes efeitos, assim como o envolvimento da hormese na sinalização de vias importantes associadas a neuroproteção e neurogenese, como a do elemento de resposta ao AMP cíclico (CREB) e a sinalização associada a via da WNT, além de sua correlação com a sinalização inflamatória. Este projeto tem como objetivo avaliar os efeitos da dieta intermitente na memória e no aprendizado e nos mecanismos de sinalização associados à proteína WNT, aos fatores de transcrição CREB e NF-B, e expressão de genes regulados por esses fatores de transcrição no hipocampo de ratos na ausência e na presença de um estímulo inflamatório, representado pela administração intravenosa de lipopolissacarídeo (LPS). Os resultados mostraram que a dieta intermitente melhora o desempenho dos animais nos testes comportamentais labirinto de Barnes e esquiva inibitória na presença ou ausência de LPS. Ainda, a dieta intermitente induz um aumento de CREB fosforilado e da sinalização canônica da WNT e promove alterações de diversos marcadores inflamatórios, tais como o aumento da razão interleucina-10 (IL-10) / fator de necrose tumoral (TNF) e a diminuição dos níveis de RNA mensageiro (RNAm) do receptor Toll-tipo 4 (Tlr-4), da oxido nítrico sintase induzida (Nosi) e da cicloxigenase 2 (Cox-2) desses animais quando comparado ao grupo controle. Em conjunto, os dados sugerem que a dieta intermitente induz um predomínio das vias de sinalização protetoras no sistema nervoso central (SNC) de ratos.