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FotoCNPqResearch Laboratory employs a multifaceted array of experimental models of aging and age-related neurodegenerative disorders in order to establish the molecular and biochemical changes that occur during aging and in disorders such as Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. An area of focus is aimed at understanding adaptive cellular stress responses in neurons, and how they can be activated by behavioral and pharmacological interventions so as to protect the brain against injury and disease.

Data obtained in these experimental models are integrated with data obtained in studies of both normal elderly humans and patients with neurodegenerative disorders to arrive at conclusions as to why neuronal dysfunction and degeneration occur in the disorders. Discoveries made in animal models in the laboratory are being translated into preclinical studies and clinical trials in human subjects.

Segundo Elisa Kawamoto, um dos desafios da ciência é descobrir o que há de diferente no cérebro de quem envelhece sadiamente e daquele que desenvolve uma doença degenerativa. Foto: Francisco Emolo

Cristoforo Scavone, PhD & Elisa Kawamoto, PhD Pharmacology Department – Institute of Biomedical Sciences – University of São Paulo

Molecular and Functional Neurobiology Laboratory – Changes in cognitive abilities are a typical feature of the normal aging process, as well as of many chronic neurodegenerative disorders, such as Alzheimer’s, Parkinson’s and Huntington’s diseases. Although the etiology is different, a common hallmark amongst all these disorders is neuroinflammation. In the last decade clinical trials held to determine the efficacy of anti-inflammatory drugs in preventing cognitive decline have given contradictory results. Thus, it is necessary to further our knowledge on the complex, and still elusive role of the inflammatory process in cognitive dysfunction. It also emphasizes the requirement to identify therapeutic agents with pleiotropic rather than mere anti-inflammatory properties.

Caio Mazucanti, pesquisador do ICB, no Laboratório de Neurofarmacologia Molecular – Foto: Cecília Bastos/USP Imagens.

Estudos comprovam benefícios da “proteína da longevidade” no cérebro. Proteína é antioxidante, anti-inflamatória e vital para a produção de lactato, um dos alimentos dos neurônios. Na mitologia grega, as moiras eram três mulheres que fabricavam, teciam e cortavam o fio da vida de homens e deuses. Uma delas, de nome Klotho, era responsável por tecer esse fio. Em 1997, pesquisadores japoneses descobriram uma proteína que regula o envelhecimento e está associada à longevidade. Ela foi batizada de klotho. Desde então, a proteína passou a ser estudada por diversos grupos de pesquisa do mundo. Na USP, alguns desses estudos são feitos no Laboratório de Neurofarmacologia Molecular do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP, sob a liderança do professor Cristoforo Scavone. O mais recente trabalho publicado pelo grupo traz descobertas inéditas que mostram que a klotho estimula a produção de lactato (um dos alimentos dos neurônios), além de ser importante nos processos de sinalização de insulina e exercer uma ação antioxidante e anti-inflamatória no sistema nervoso central.
Os dados estão no artigo Activity-dependent neuronal Klotho enhances astrocytic aerobic glycolysis publicado no Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 2018. A pesquisa é fruto da tese de doutorado do farmacêutico-bioquímico Caio Mazucanti, realizada sob a orientação do professor Scavone. Mazucanti explica que no DNA humano existe o gene da klotho. É ele quem produz a proteína klotho, principalmente nos rins e no cérebro, e a joga na corrente sanguínea. No cérebro, isso ocorre nos neurônios. Porém, com o processo de envelhecimento, a presença dela diminui no organismo. E essa diminuição é ainda maior quando há doenças neurodegenerativas como Alzheimer e Parkinson.

“Vários estudos científicos já comprovaram que algumas pessoas têm uma variação genética que leva à produção de uma proteína klotho ligeiramente diferente. Essas pessoas parecem ser mais protegidas contra Alzheimer, Parkinson e doenças cardiovasculares, entre outras, além de terem melhores resultados em testes de QI [Coeficiente Intelectual], maior cognição e maior volume do córtex cerebral”, conta Mazucanti. “É um efeito benéfico bastante generalizado. Isso reflete a ação dessa proteína pois ela consegue agir em diversos sistemas no organismo e tem um espectro de ação bastante amplo”, explica.

O pesquisador focou seus estudos especificamente no metabolismo energético do sistema nervoso central (SNC), e em como a proteína age na dinâmica metabólica do cérebro. “É onde ocorre uma das maiores atividades da klotho, além de haver uma carência de informações sobre os mecanismos de ação da proteína neste órgão.”

Cristoforo Scavone, professor do ICB e Marina Cararo , mestranda no laboratório de Neurofarmacologia Molecular.Foto: Cecilia Bastos/USP Imagem

Cristoforo Scavone, professor do ICB e Marina Cararo , mestranda no laboratório de Neurofarmacologia Molecular.Foto: Cecilia Bastos/USP Imagem

Pesquisas do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP verificaram que a queda nos níveis da proteína klotho no organismo, em condições como a doença crônica renal, tem relação com o aparecimento de danos no sistema nervoso central, entre eles o déficit cognitivo. Novos estudos procuram revelar as ações fisiológicas da klotho no sistema nervoso central e periférico, visando a descobrir prováveis usos terapêuticos. Essa proteína, produzida pelo corpo e presente na membrana das células ou na circulação, parece desempenhar funções fisiológicas que podem ser exploradas na prevenção ou tratamento de certas doenças relacionadas ao envelhecimento.

O nome klotho vem da mitologia grega. “Por estar relacionada ao envelhecimento, a proteína recebeu esse nome em homenagem a uma das Moiras, figuras que, de acordo com a mitologia, controlam o fio da vida dos mortais”, conta o professor Cristóforo Scavone, do ICB, coordenador das pesquisas. “Tal proteína, quando em níveis reduzidos, tem potencial de produzir características similares a um processo de envelhecimento acelerado, enquanto que a indução de sua expressão pode promover o aumento da longevidade”, diz o docente. As pesquisas sobre a klotho são realizadas no Laboratório de Neurofarmacologia Molecular do ICB.